继上次Johann Zarco的强势开局后，这次轮到Jack Miller以DUCATI的直线优势在起跑不久后便冲到第一，而原先居于杆位的Fabio Quatararo则落至第四，Franco Moribidelli与Francesco Bagnaia则分别位居第三、第四，形成DUCATI与YAMAHA激烈争夺前排的局面，而骑乘APRILIA赛车的Aleix Espagaro也再次展现了明显比过往赛季更出色的表现，起跑后位居第五，并且直到完赛都未掉出前六名。
随即场上陷入了混战局面，由于领先集团尚未形成，因此Quatararo先是下滑了三名，但随即又与Bagnaia数度缠斗并来到第二，不久后便做出了场上最快圈速，甚至是更新了Jerez赛道的正赛单圈纪录。两位SUZUKI厂队的车手也逐渐向前推进名次，不过Alex Marquez、Brad Binder与Alex Rins三位车手，也先后成为了在比赛初期便转倒的苦主，Binder与Rins由于人车并未蒙受过大的损伤，因此随即继续比赛。HONDA方面，中上贵晶也渐渐将名次推进到第六，并且紧追大E，接下来则是位居第十、第十一的两位正厂队车手。
来到比赛中段，骑乘YAMAHA的车手表现再次陷入极端的起伏，一方面大师兄Morbidelli持续维持在前四名内，并且与Bagnaia上演了精彩的VR46同门师兄弟对决，Maverick Vinales也与Zarco数度交手，另一方面Quatararo却在持续刷新单圈纪录后突然过弯路线变得难以收紧，导致排名快速下滑，赛后采访得知遭遇手臂腔室症候群（Arm Pump），疼痛不适使他无法持续追击。猴王Valentino Rossi似乎也因为车辆设定问题而无法加快骑乘节奏。
比赛进入后期，首先大E与中上上演激烈缠斗，最后由中上赢下，不久后Joan Mir也顺势超越了大E，将排名推进至第五，而Marc Marquez也超越了队友小E Pol Espagaro而来到第九名，成为场上第二快的HONDA车手。由于Quatararo的表现急速衰退，而后方的几位车手也历经数次缠斗，因此上到第一的Miller逐渐拉开了与后方其他领先集团的距离，开始进行从容地领跑，而来到倒数第二圈时，由于前三名的距离都大幅拉长，因此大势几乎底定，而中上位居第四、Mir第五、大E第六。
最后由于数位领先车手之间的差距过大，因此并未有车手上演穷追不舍或急起直追的戏码，2021年MotoGP西班牙站就此平静落幕，Bagnaia以2分之差来到积分排行榜首位，而Miller也夺下了自2016年荷兰战以来的首次胜利。
